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潛陽合劑對自發性高血壓大鼠血壓及心率的影響

發布時間:2015-07-08 10:15

【摘要】 目的觀察潛陽合劑(以下簡稱qyhj)干預自發性高血壓大鼠(shr)的降壓作用。方法將11周齡雄性shr 40只隨機分為5組:qyhj高、中、低劑量3組,福辛普利組和模型對照組,每組8只。另以8只同周齡雄性wky大鼠為正常對照組。qyhj高、中、低劑量組給藥劑量分別為22.94,11.47和5.74 g/kg,福辛普利組給藥劑量為0.9 mg/kg,連續給藥8周。模型對照組和正常對照組給予等量雙蒸水。用藥前及用藥后每2周均以鼠尾測壓法測量血壓及心率,各測3次取平均值。結果模型對照組大鼠心率、血壓均較正常對照組增高(p<0.001);藥物干預后,福辛普利組和qyhj高劑量組較模型對照組降低(p<0.001,p<0.01);14周齡時,福辛普利組心率較同周齡模型對照組降低(p<0.01); 18周齡時,qyhj高劑量組心率較同周齡模型對照組降低(p<0.001)。福辛普利組、qyhj高、中劑量組大鼠血壓較模型對照組降低(p<0.001),qyhj不同劑量組間比較顯示,qyhj高、中劑量組大鼠血壓較qyhj低劑量組降低(p<0.001);qyhj高劑量組較qyhj中劑量組降低,但比較無顯著性差異。14周齡時,福辛普利組血壓較同周齡模型對照組降低(p<0.05);16周齡時,qyhj高、中劑量組血壓較同周齡模型對照組降低(p<0.001)。結論qyhj具有降低shr心率和血壓的作用,qyhj的降壓作用呈一定的劑量相關性,其降壓作用和緩。

【關鍵詞】 自發性高血壓大鼠; 血壓; 心率; 體質量

潛陽合劑(以下簡稱qyhj)為上海中醫藥大學附屬曙光醫院院內制劑,在臨床上已有近30年應用歷史,對肝火亢盛證、陰虛陽亢證高血壓患者有良好療效。wwW.133229.COm我們的實驗進一步證實了該藥對自發性高血壓大鼠(shr)具有降低血壓的作用。現報道如下。

  1 材料

  1.1 動物

  清潔級11周齡shr,雄性,體質量(290±20)g;相同周齡wister-kyoto(wky)大鼠,雄性,體質量(290±20)g。所有大鼠均由上海斯萊克實驗動物有限責任司提供[批號scxk(滬)2007-0005],實驗前觀察1周,各組大鼠活動、進食、糞便等情況均無異常變化,然后進行實驗。

  1.2 藥物

  ①qyhj:由地黃、鉤藤、女貞子、牡蠣等9味中藥組成,上海中醫藥大學附屬曙光醫院藥劑科提供。使用時酌加雙蒸水,分別制成含生藥2.30,1.15,0.57 g/ml的水溶液,用于高、中、低劑量組;② 福辛普利:10 mg/片,使用時碾碎,過藥典100目篩后置于加入0.5%混懸劑(羧甲基纖維素鈉)的雙蒸水,制成0.09 mg/ml濃度的福辛普利混懸劑。

  2 方法

  2.1 動物分組與處理

  正式實驗前每天測壓訓練1次,連續7 d,待大鼠適應環境、血壓穩定后,將shr隨機分為5組:qyhj高、中、低劑量組,福辛普利組和模型對照組,每組8只;8只wky為正常對照組。開始藥物干預前測定大鼠體質量。給藥劑量:根據《人和動物按體表面積折算的等效劑量比值表》折算的劑量為,qyhj中劑量組大鼠給藥劑量11.47 g/kg,低劑量組5.74 g/kg,高劑量組22.94 g/kg;福辛普利組給藥劑量為0.9 mg/kg;模型對照組和正常對照組給予等量雙蒸水。給藥方法:灌胃1次/d,每周6次,連續8周。

  2.2 大鼠血壓、心率和體質量的測定

  應用尾動脈血壓儀(bp-2006a型,北京軟隆公司產品)測定血壓。測壓時將大鼠置入鼠袋內加溫,溫度控制在39~40℃,以大鼠保持安靜和尾動脈有搏動信號為度,在大鼠清醒狀態下以間接法測量大鼠的尾動脈收縮壓及心率。用藥前及用藥后每2周(13:00~16:00pm)均以鼠尾測壓法測量血壓及心率,各測3次取平均值。用藥前及用藥后每周用天平稱量大鼠體質量1次。

  2.3 統計學處理

  采用spss 11.5 for windows進行統計學處理。計量資訊均以±s表示,多組樣本均數的比較采用單因素方差分析(one-way anova),資訊符合正態分布,且各組方差齊性,選用lsd檢驗,方差不齊選用tamhane's tz檢驗;重復測量的數據均數的比較采用重復測量設計的方差分析(repeated anova),資訊符合正態分布,且各組方差齊性,采用lsd檢驗,資訊不符合正態分布,或各組方差不齊,采用非參數檢驗的kruscal-wallis檢驗。p<0.05有顯著性差異。

  3 結果

  3.1 各組大鼠體質量比較

  實驗各組大鼠體質量,經重復測量設計的方差分析檢驗組間比較無顯著性差異,組內比較有顯著性差異(p<0.001)。組間比較經lsd檢驗,qyhj低劑量組較正常對照組降低(p<0.05),其它各模型組大鼠體質量較正常對照組無顯著性差異,各模型組之間比較無顯著性差異。經oneway-anova lsd檢驗,15周齡時,qyhj低劑量組體質量較正常對照組降低(p<0.05);18周齡時,qyhj高劑量組較同周齡正常對照組降低(p<0.05);20周齡時,qyhj高、中、低劑量組及福辛普利組均較同周齡正常對照組降低(p<0.05,p<0.01),而5組模型組之間的比較無顯著性差異。見表1。表1 各組大鼠體質量比較(略)

  3.2 各組大鼠心率變化結果比較

  各組大鼠心率經重復測量設計的方差分析檢驗,組間及組內比較均有顯著性差異(p<0.001);組間比較經lsd檢驗,模型對照組大鼠心率均較正常對照組增高(p<0.001);福辛普利組和qyhj高劑量組較模型對照組降低(p<0.001,p<0.01);qyhj中、低劑量組較福辛普利組增高(p<0.05,p<0.01);qyhj高、中、低劑量組之間比較無顯著性差異。經oneway-anova lsd檢驗,14周齡時,福辛普利組心率較同周齡模型對照組降低(p<0.01);18周齡時,qyhj高劑量組心率較同周齡模型對照組均降低(p<0.001); 20周齡時,福辛普利組、qyhj高劑量組心率較同周齡模型對照組降低(p<0.01,p<0.001)。見表2。表2 各組大鼠心率變化結果比較(略)

  3.3 各組大鼠血壓比較

  經重復測量設計的方差分析檢驗,各組大鼠血壓組間及組內比較均有顯著性差異(p<0.001)。組間比較經lsd檢驗,模型對照組大鼠血壓較正常對照組升高(p<0.001);福辛普利組、qyhj高、中劑量組大鼠血壓較模型對照組降低(p<0.001),qyhj低劑量組與模型對照組無顯著性差異。qyhj低劑量組較福辛普利組升高(p<0.001),qyh高、中劑量組大鼠血壓均與福辛普利組比較無顯著差異。qyhj不同劑量組間比較顯示,qyhj高、中劑量組大鼠血壓較qyhj低劑量組降低(p<0.001);qyhj高劑量組較中劑量組降低,但無統計學差異。經oneway-anova lsd檢驗,14周齡時,福辛普利組血壓較同周齡模型對照組降低(p<0.05);16周齡時,qyhj高、中劑量組血壓較同周齡模型對照組降低(p<0.001)。見表3。表3 各組大鼠血壓比較(略)

  4 討論

shr是okamoto和aoki于1963年培育成功的高血壓模型大鼠,shr的血壓隨周齡的增加而增高。一般5~7周齡為shr的高血壓前期,4~6月齡為高血壓早期,12~14月齡為高血壓晚期。shr的高血壓發生機制不甚明確,其發病涉及多個系統及因素,shr的病理表現一般也見于人類的高血壓病,與人類原發性高血壓有很多共同特征,是迄今研究原發性高血壓的最主要、最常用的動物模型。dickhout等比較了2,3,4,6周齡的shr與wky大鼠心率、血壓和體質量,結果發現,2,3,4,6周齡時shr與wky大鼠的體質量無明顯差異;2,3周齡時shr與wky大鼠的收縮壓亦無明顯差異,4周齡時顯示出shr的收縮壓較wky大鼠有所增高,在6周齡時明顯增高;2,3,4周齡的shr心率較wky大鼠明顯增高,6周齡時差別不明顯,10~12周齡和20周齡時wky大鼠的收縮壓及心率均呈增高趨勢;shr的心臟指數隨心率的增加而增加。結果提示高血壓形成前,心率的增快、心排血量的增加有助于高血壓的發生[1]。幼年shr的心率波動也可視為交感神經興奮傳出的波動,之前的研究對幼齡的shr行交感神經切除術和腎上腺切除術后,shr的心率和血壓與同齡的wky大鼠比較無明顯差別,心臟肥大和腸系膜動脈血管壁的病理改變也被阻止,結果提示交感神經和腎上腺髓質在高血壓的發生及其心血管的病理改變的過程中起著關鍵的作用[2]。

  在青年人、黑人和肥胖者中高血壓及臨界高血壓患者的交感神經系統活動增強。交感神經系統活動增強促進及維持高血壓的發生,其主要作用是由于交感神經系統激活可導致外周血管阻力增高,心排血量增加,以及對腎臟排泄功能的影響。心排血量的增加主要是由于心率增快,心指數增高。外周血管阻力增高,心排血量增加導致的血壓增高可通過壓力排鈉機制增加腎排鈉排水,使循環血容量減少,進一步激活腎交感神經系統。以上現象主要是由于自主神經功能紊亂和亢進引起的,兒茶酚胺類介質和交感神經異常在高血壓發病過程中起很重要的作用[3,4]。

  我們的實驗結果顯示,shr在12~14周齡時體質量與同周齡wky大鼠無明顯差別,在15周齡時部分shr體質量較同周齡wky大鼠減輕,在20周齡時,qyhj高、中、低劑量組及福辛普利組均較同周齡wky大鼠明顯減輕。組間比較qyhj低劑量組體質量較wky對照組明顯減輕。交感神經系統激活可導致代謝異常,交感神經激活β1、β2、β3受體各亞型可促進脂肪分解,激活α2受體則抑制脂肪分解,體內脂肪的代謝依賴于二者的平衡。去甲腎上腺素等交感神經激動劑與α2受體的親和力要大于β受體各亞型,因此,交感神經系統激活表現為抑制脂肪分解[5]。因此,交感神經系統活動增強可能是各組高血壓大鼠在20周齡時體質量均較同周齡wky大鼠明顯減輕原因之一。

  研究表明靜息心率(rhr)增快與增加高血壓發病風險及心血管發病率和死亡率密切相關[6,7],可能與交感神經活動增強有關[8,9]。rhr增加高血壓發病風險的機制可能為:①交感神經活動增強通過腎上腺素能的興奮作用增加阻力血管收縮,導致血壓增高;②慢性rhr增加使血流對血管壁的持續性搏動壓力增加,導致血管壁僵硬而增高血壓;③交感神經活動增強,腎上腺素能的興奮作用增加,導致胰島素抵抗,使心血管危險因子增加,動脈硬化加劇,導致高血壓[10]。實驗結果表明qyhj干預后,shr心率呈降低趨勢,qyhj高劑量組較模型對照組明顯降低; qyhj高劑量組在18,20周齡時心率較模型對照組明顯降低,但仍較wky大鼠顯著增高。表明其可能具有一定抑制交感神經活動的作用。

  實驗結果表明,自12周齡起shr的血壓穩定增高,其后至20周齡時血壓無顯著增高。qyhj具有降低shr血壓的作用,qyhj高、中劑量組大鼠血壓較qyhj低劑量組明顯降低,并呈一定的劑量相關性。福辛普利組在14周齡時血壓較同周齡模型對照組明顯降低,qyhj高、中劑量組在16周齡時血壓較同周齡模型對照組明顯降低;在20周齡時,福辛普利組、qyhj高、中劑量組血壓均較同周齡模型對照組明顯降低,但較同周齡wky大鼠仍明顯升高。結果提示qyhj具有一定的降壓作用,其降壓作用和緩。

  高血壓病歸屬于中醫“眩暈”“頭痛”范疇。其病因病機比較復雜,多因風、火、痰、瘀、虛致病,病機為陰陽平衡失調,病位主要在肝、心、腎,證候表現為本虛標實[11~16]。高血壓病常見中醫證候的流行病學調查也顯示肝陽上亢、肝腎陰虛、陰虛陽亢是高血壓病的主要證候[17,18];“肝腎陰虛,肝陽上亢”被認為是高血壓最重要的中醫病機。本研究采用的qyhj正是針對這一病機的防治高血壓驗方。qyhj以滋陰潛陽、平肝熄風立法組方。方中地黃滋腎水,補肝血,堅陰而涼血,以平抑肝之相火,為君藥;鉤藤清熱平肝,熄風瀉火止眩暈,為臣藥;女貞子養腎陰、牡蠣等清肝潛陽,以助鉤藤清熱平肝之力,為佐藥。總觀全方,養血滋陰藥與潛鎮之品合用,以肝腎同治,標本兼顧,柔肝潛陽,全方共奏滋陰潛陽、平肝熄風的功效。

  實驗結果表明qyhj具有明確的降壓作用,其降壓作用和緩,并呈一定劑量相關性。現代藥理研究證實地黃水提物酸性部分有顯著的降壓作用[19]:鉤藤中提取的鉤藤堿、鉤藤總堿等, 無論對麻醉或不麻醉動物、血壓正常或高血壓動物皆能引起明顯的降壓效應,能夠直接和反射性的抑制血管運動中樞,阻滯交感神經及其神經節,使外周血管擴張,阻力降低;鉤藤堿通過抑制細胞內ca2+釋放產生直接擴血管作用[20~22]。女貞子有效成分女貞子素、齊墩果酸有降低血糖、血脂的作用[23] 。牡蠣提取物具有調血脂、抗動脈粥強硬化作用,其作用機制與抑制脂質過氧化損傷有關[24]。上述藥物部分藥理作用的協同結果可能是qyhj降壓作用的部分機制。至于其確切的降壓機制還有待進一步深入研究。

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